良藥「甜」口

本文發表於科學人雜誌，提供給大家作參考，可讓您多多瞭解醣類在人體生命上的重要性，新任中央研究院院長 翁啟惠 博士更是這方面的專家，而科學家也發現人體的細胞溝通由8種單醣組成，我們稱為『醣質營養素』。

 

良藥「甜」口

Sweet medicines

作者╱邁德 ( Thomas Maeder )
譯者╱潘震澤

 

醣類在生物體內扮演了非常重要的角色，除了組成細胞結構、提供能量的來源，其實也參與了細胞許多重要功能的運作；但是醣類的研究卻遠遠落在基因與蛋白質之後。如今，「醣組學」變得愈來愈熱門，這方面的進展將帶領醫藥的研發進入全新的領域。

 

　　如今，人類基因組已然解開，原先環繞在基因組外圍的光環，多數都轉到了蛋白組身上；蛋白組可是依照我們細胞內基因「藍圖」所製造的全套蛋白質。不管怎麼說，蛋白質執行了體內大多數的工作；根據新聞媒體的說法，只要了解蛋白質的行為表現，就能得出各種疾病的治療之道。但是，細胞不只是基因及蛋白質而已，另外還有兩大類的分子：醣質（醣類）及脂質（脂肪），也在體內扮演重要的角色。科學家想要真的了解人體這個機器如何運作，以及曉得怎樣治療身體病痛的話，就不能不考慮這些物質。（或許是如此2003年 2月美國麻省理工學院科技回顧報導：聲稱醣組學“Glycomics”為“即將改變世界的10大創新科技之一。”---健康管理師）

 

 

 

　　其中尤以醣質（包括單醣與多醣）所參與的工作，範圍之廣最令人驚訝。醣質一度被認為主要是提供能量的分子（葡萄糖及肝醣），以及細胞構造的成分，現在已知它們會與細胞表面的蛋白質及脂質結合。那些位於細胞表面的醣質，影響了細胞與細胞的聯繫、免疫系統的功能、各種傳染因子的致病力，以及癌症的發展等。它們也有助於分辨不同的細胞，以及指揮可移動的細胞在體內的流動等其他功能。由於這些醣質分子無所不在，因此對其他細胞以及免疫系統來說，每個細胞就像是裹了一層糖衣一樣。

 

　　在體認到醣質對於健康與疾病的重要性之後，已有愈來愈多學術界及生技產業界的研究人員在加緊努力，想要了解醣質構造與功能的細節，並且將它應用在新的治療工具之上。這些研究先驅也得到了美國聯邦政府的支持：2001年10月，美國國家衛生研究院通過了為期五年、總經費達3400萬美元的整合計畫，給全世界54位研究人員組成的「功能性醣組學聯盟」。該聯盟的工作目標，在於整合及加速這個領域的研究，像是發展人工合成糖鏈的資料庫以及醣質構造的資料庫，並開放給所有人使用。根據該聯盟的主持人，加州拉荷雅斯克里普斯研究院的鮑爾森的看法，這筆計畫經費的通過，等於是對這個領域「投下信任的一票」。

 

清除路障

 

　　從該聯盟的命名出現「功能性醣組學」的字樣，可以看出這項研究的目的，是要在大肆宣傳的基因組學與蛋白組學的努力之外，解開醣質的功能，並開啟應用生物學裡新的寬闊領域。1988年，英國牛津大學的綴克創造出了「醣生物學」（glycobiology）這個字，「醣組學」（glycomics）就是由該詞轉化而來。在那之前，碳水化合物的研究都稱為「寡醣科學」（science of oligosaccharides），這個名詞讓外行的採訪記者、甚至有些科學家自己都唸不大出來。在化學裡，「醣」（glyco）這個字首，指的就是甜味或是糖。

 

　　行外人會對醣質研究者丟出的名詞感到害怕，不難讓人理解。像葡萄糖及蔗糖（食用糖）這種由幾個碳、氧及氫原子組成的簡單醣質，根據其組成的單醣數可分為單醣、雙醣等；寡醣通常指的是更長鏈的醣質，而真正的大分子則稱為多醣。由醣質及蛋白質或脂質組成的分子，則稱為醣聚物，或是直接命名為醣蛋白或醣脂質。這些還只是醣質的入門課而已。

 

　　以往科學家並非因為對醣質不感興趣，而予以忽視，他們只是受限於少了現成有效的工具，來解開醣質複雜構造並進行合成罷了。因此，也就未能有足夠數量的醣質來進行研究或當成藥物使用。

 

　　這些問題主要出自醣質結構上的變化多端。組成DNA的四種核苷酸及組成蛋白質的20種胺基酸，通常像珠鏈一樣以線形方式連結，形成的化學鍵也都相同。反之，哺乳類動物體內常見的10種左右簡單醣質（確實數目未有公論），可以在不同的接點彼此結合，而形成複雜的分叉構造。還有，兩個相接的單位不一定都以同樣的方向結合：有時接上來的單位相對於另一個來說是朝上，有時又是朝下。組成DNA的四種核苷酸字母，如以四個為一單位，可以形成256種結構；蛋白質的20種胺基酸則可形成1萬6000種；但理論上，體內最簡單的醣質可以形成1500萬種以上的排列組合。雖然不是所有的醣質組合都存在於自然界，但其可能性還是多得令人難以消受。（1998年3月Acta Anatomica: Glycoscience的特刊中強調生物體中醣組合的資訊量遠超出DNA代碼。---健康管理師）

 

　　定出多醣分子的排列順序以及進行合成，仍然是個挑戰，但科學家已經設計出聰明的法子，讓這樣的工作變得更可行。分子定序技術以及生物資訊學的進展，對於醣組學進展的推動力，甚至還要勝過對基因組學的推動。（生物資訊學是把定序所得的大量資料，利用電腦來找出頭緒的科學。）

 

已經有進步

 

　　只要在最根本的層次對醣質有更好的了解及控制，就可以改進現有的醫療方法。肝素（heparin），這個在手術中用來防止凝血塊出現的多醣抗凝血劑，就是個最出名的例子。從1930年代中期起，肝素就已經為人所使用，是全球銷售量最大的藥物之一。然而多數市面販售的產品，是由豬小腸內襯所提煉出的混合物，成分多樣且性質不明，大小在200~250個單醣單位。肝素的效用及可能出現的不良副作用，不但隨製造廠商不同而異，同時也隨著不同批次的產品而有所不同，因此必須按批次做實際的檢驗。

 

　　今日的製藥廠商販售的肝素，分子較小、分子量也較低，許多與藥物活性無關的部分都給去除了，副作用也變得較少。但與較大的肝素分子一樣，製造商要製造高純度的產品仍有困難。2000年間，美國麻省理工學院的薩西斯克哈仁及其同事，應用他們發展出來的工具，解開了肝素整個活性位置（負責該化合物生物活性的區域）的序列。這樣的資訊，對於更有效合成小分子量的強效肝素，以及為了特殊應用而修改其藥理性質等努力，已經發揮了影響。

 

　　由重組DNA技術製造出的蛋白質，同樣也會因為對醣質控制力的增強，而增加效用。某些醫療上使用的蛋白質，必須在一定的位置接上特定的糖分子，才能有效運作，但目前的科技不見得都能做到這一點。以用在貧血或洗腎病人身上，刺激紅血球的生成的「紅血球生成素」（erythropoietin）這種藥物為例，多年來，安進公司（Amgen）將合成出來的紅血球生成素的80%都捨棄了，理由是醣化程度不足，而造成該藥太快就從血中給代謝並排除了。後來該公司找到方法，在紅血球生成素上所接的一般糖分子之外，多加了兩條糖鏈。這種以Aranesp的商品名販售的新一代藥物，要比原來藥物在血中停留的時間更長，因此不需太頻繁的給藥。

 

　　除了改進現有的藥物之外，藥廠研發人員也為了發展許多疾病的全新療法，而研究醣質。這些治療可能包括醣質或醣聚物本身，也可能是由一些可影響醣質與其他分子作用的分子組成，像是影響了控制醣聚物合成與分解的酵素。

 

壓制感染

 

好些研究人員將目標放在傳染病上；在這個領域，醣質藥物已經有過一些突出的成功案例。其中可信的例證之一，是針對b型嗜血性流感桿菌（Hemophilus influenzae type b, Hib）的疫苗。該疫苗已經使得由Hib所引起的致命腦炎，在全球多數地方銷聲匿跡。該疫苗是將Hib上的某個糖分子呈現給體內的免疫系統，讓免疫系統有所準備；只要一有該細菌侵入體內，免疫細胞就能迅速將之殲滅。前代疫苗只帶有Hib上的一條糖鏈，效果不彰；但新一代疫苗是與蛋白質接合後所形成的醣聚物，能非常有效地刺激免疫反應，這種疫苗於1980年代末期就問世了。至於對付其他傳染病的醣聚物疫苗，則正在研發當中；其中包括對抗一種經常侵犯某些住院病人的金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），這種細菌引起的感染很難治療。

 

　　各種引起疾病的生物體或病原菌，在與它們所偏好的宿主細胞進行辨識與溝通時，用的都是醣質；無論目前使用中、或是還在研發當中的藥物，都用上醣質或擬醣質來阻斷這種接觸。以流行性感冒病毒為例，它先與宿主細胞表面醣蛋白上突起的糖分子（唾液酸）結合，再進入細胞。與糖分子的結合，就等於轉動了開啟細胞大門的鑰匙，可讓病毒長驅直入，在細胞內進行複製。當新合成的病毒要從細胞內破巢而出時，同樣的糖分子也可以將它們抓住；這時病毒要用一種稱為神經胺酸酶（neuraminidase）的酵素將糖分子切斷，好造成脫離。兩種上市的藥品克流感（Tamiflu）及立能煞（Relenza），就是藉由與該酵素的作用位置產生緊密結合，來防止酵素與唾液酸的作用。只要神經胺酸酶遭到了限制，病毒也就難以散布並侵犯其他細胞，也因此可以縮短感冒發作的期間。

 

　　在流行性感冒的例子，基本上治療藥物是與真正的醣質進行競爭，並取得勝利。藥物在爭取到與酵素的接觸後，就抑制了酵素的活性，這種現象稱為「競爭型抑制」。針對製造問題的醣質合成類化合物來進行競爭型抑制，也可以用來對付其他的傳染病。著名的例子有造成胃潰瘍及胃炎的幽門螺桿菌（Helicobacter pylori），它利用與胃壁細胞表面的醣質接合，而在體內搶灘。至於可造成致死性下痢流行的志賀痢疾桿菌（Shigella dysenteriae），則是產生一種毒素，能與小腸細胞上的醣質結合。以擬醣質作為誘敵的道具，先與幽門螺桿菌或痢疾桿菌的毒素接合，可防止它們與細胞上的醣質相接；這種做法已在實驗室得到證實，前景可期。(如果我們補充足夠人體所須的細胞溝通所必須的8種單醣-醣質營養素，是不是人體的通信系統正常工作？免疫系統也正常工作？就比較不容易生命，達到-預防重於治療---健康管理師)

 

　　藥物研究人員也在尋求類似的策略，來對付由革蘭氏陰性菌所引起的敗血性休克（經常可造成致命的循環系統罷工）。細菌可分成「革蘭氏陰性」及「革蘭氏陽性」兩大類，根據對特定染劑的反應而定。當細菌死亡（通常是由抗生素所造成），釋放出一種醣脂質「脂質A」進入血液循環，就會引發災難式的發炎，造成休克。把不會引起強烈免疫反應的脂質A類化合物，當成誘敵物注入體內，讓體內免疫系統的細胞接觸不到真正的脂質A，就可能降低或消除休克。研究人員有理由相信，這些類化合物也能限制細菌的增生以及脂質A的生成。

 

　　幾乎所有的傳染病都是由病毒、細菌、真菌或寄生蟲所造成。但有些腦部的疾病，譬如庫賈氏症（與狂牛症相近），相信是由普恩蛋白（prion，一種摺疊不當的蛋白質）這種傳染因子所造成。英國倫敦聖瑪麗醫院柯林基的研究顯示，令人棘手的普恩蛋白與蛋白質上不當的醣化作用有關，而造成它非常不易受酵素分解。解開這些醣質的確切功能，將可能找出對抗這些神秘傳染病的方法。

 

恢復平衡

 

　　以醣質為主的藥物對於一系列非傳染病來說，也扮演了治療的角色，其中包括有過度發炎的情況。在受傷或感染之後，血管的內皮細胞會開始出現大批可與醣質結合的蛋白質，稱為「選擇素」（selectin）。內皮細胞上的選擇素可與血液循環中白血球表面稱為sialyl Lewis x的醣質鬆散結合。在血管壁上跌撞向前行的白血球，就像是滾過魔鬼氈的網球，會因此放慢速度，而往血管壁裡移動，進到受傷的組織，著手控制局面。這樣的反應對維護健康而言是相當重要的，但變成長期或過度反應之後，就可能引起疾病。目前正在研發干擾sialyl Lewis x與選擇素之間接觸的物質，可能是具有潛力的抗發炎藥物。

 

　　研究人員也在勘察好些與醣質有關的抗癌策略。譬如說。惡性腫瘤細胞表面經常表現出不完整或不正常的醣質；因此，研究人員試著將這些醣質加在治療用的疫苗中，希望誘使免疫系統能辨識並消滅帶有這些醣質的癌細胞。

 

　　麻省理工學院薩西斯克哈仁的團隊最近在小鼠身上發現，正常及腫瘤細胞上都存在的硫酸乙醯肝素（heparan sulfate），經不同細胞酵素的分解後，可能促進、也可能限制了癌細胞的生長。這個發現提供了癌症治療的新想法，像是給予能延緩癌細胞生長的醣質片段，或是給予某些物質以促使癌細胞本身製造更多這種有用的醣質片段等。

 

　　癌症的轉移通常是致死的原因；惡性細胞從腫瘤上脫離，穿越結締組織進入血液（或淋巴）循環，到達遠處的組織後，又離開血液，建立新的腫瘤。協助這種旅行的分子之一，是一種能與糖分子結合的蛋白質，稱作「乳糖凝集素-3」（galectin-3）；該蛋白附帶又參與了血管新生，以及幫助癌細胞對抗自殺的指令。此外，似乎還有促進轉移的進一步作用。美國波士頓一家名為「醣基因系統」的生技公司，從柑橘果膠（pectin）衍生出一種醣質，可與乳糖凝集素-3相接，目前已在進行臨床試驗。基本上這種藥物是要告訴癌細胞：「在你轉移的路上，別黏上目標糖分子，別形成新的血管，同時啟動你自己的自殺程式。」

 

　　細胞是藉由一連串的步驟來形成醣聚物；在過程當中，有各種酵素參與糖基的添加或去除。之後，細胞裡的有膜胞器溶小體（lysosome）再將沒有用的醣脂質與醣蛋白給分解。包括高歇氏病（Gauche's disease）及泰賽二氏病（Tay-Sachs disease）在內的一群令人難過的病症，就是溶小體中某個酵素有所缺失，使得醣脂質在體內出現有害的堆積。目前，可以經由提供正常的酵素，來減緩某些這類疾病的症狀，像是高歇氏病；這些酵素事先經過修飾，攜帶可以鎖定特定細胞的醣質。以高歇氏病的治療為例，甘露糖這種分子可以將分解醣脂質的酵素帶到巨噬細胞，這種細胞對該酵素的缺乏特別敏感。

 

　　但酵素治療相當昂貴，而且必須透過靜脈注射，因為酵素是蛋白質，如以口服，會在消化道中遭受分解。還有，酵素也不會通過血腦屏障進入大腦，因此未能治療腦中神經細胞所受的傷害。因此，研究人員也試著用其他的方法，像是從一開始就減少醣脂質的生成，以限制醣脂質在患者體內堆積；做法主要是給予能抑制醣脂質合成酵素的小分子物質，例如擬醣質。由英國亞平敦的牛津醣質科學公司所發展出來的口服藥物，在人體試驗中發現可以對抗高歇氏病；目前，美國食品及藥物管理局正在審查其臨床試驗的數據。

 

　　醣組學研究所帶來的進展，甚至使得人體移植器官來源缺乏時，可以拿豬的器官來代替。種間移植（或稱異種移植）的障礙，出在豬的組織上會表現某種人類組織所沒有的醣質。因此，接受移植的個體，其免疫系統就會馬上對帶有該種糖分子的組織發動攻擊。從原理而言，這項障礙可以用好幾種方法來克服，像給予擬醣質作誘敵的道具，或在基因的層次改造豬隻，使其體內酵素不再製造會引起排斥的醣質等。

 

　　要發展以醣質為主的藥物，得面對許多重大的問題，特別是其中用上真正醣質的一些藥物。我們的消化系統一向把醣類視為食物，因此這些醣質藥物必須包裝好以防止消化道的分解，或是改以注射法給予。醣質進到血液之後，仍然可能遭受血中酵素的分解。由於醣質經常與許多位置產生鬆散的結合，以進行作用，而非與少數位置作緊密結合，因此藥的用量必須夠大。不過，這些障礙均非不能克服。隨著我們對醣質在體內扮演的角色有更多的體認，加上將醣質定序及操弄的技術日益增進，將註定開啟全新的醫療領域。